Informationen zur Alzheimer-Genetik

Bis vor kurzem waren die biochemischen Mechanismen, die fast allen neurodegenerativen Erkrankungen mit Beginn im Erwachsenenalter zugrunde liegen, völlig unklar. Eine der häufigsten derartigen Krankheiten ist die Alzheimer-Krankheit. Die Alzheimer-Krankheit manifestiert sich normalerweise im sechsten oder neunten Lebensjahrzehnt, aber es gibt monogene Formen, die oft früher auftreten, manchmal sogar im dritten Lebensjahrzehnt..

Die klinischen Manifestationen der Alzheimer-Krankheit sind durch eine fortschreitende Beeinträchtigung des Gedächtnisses und höhere kortikale Funktionen wie Argumentation sowie Verhaltensänderungen gekennzeichnet. Diese Anomalien spiegeln die Degeneration von Neuronen in bestimmten Bereichen der Großhirnrinde und des Hippocampus wider..

Die Alzheimer-Krankheit betrifft etwa 1,4% der Menschen in Industrieländern und verursacht allein in den USA 100.000 Todesfälle pro Jahr.

Genetik der Alzheimer-Krankheit

Angehörige von Patienten mit Alzheimer-Krankheit ersten Grades haben ein 38% iges Risiko, die Krankheit im Alter von 85 Jahren zu entwickeln. Folglich stellt sich heraus, dass die meisten Fälle mit familiärer Akkumulation einen komplexen genetischen Beitrag leisten. Dieser Beitrag kann durch ein oder mehrere unabhängig voneinander wirkende unvollständig durchdringende Gene, mehrere interagierende Gene oder eine Kombination von genetischen und Umweltfaktoren erzeugt werden..

7 bis 10% der Patienten haben eine monogene, hochgradig durchdringende Form der Alzheimer-Krankheit, die autosomal-dominant vererbt wird. In den 1990er Jahren wurden vier mit Alzheimer assoziierte Gene entdeckt. Mutationen in drei von ihnen, die für Beta-APP, Presenilin 1 und Presenilin 2 kodieren, führen zu einer autosomal dominanten Alzheimer-Krankheit. Das vierte Gen, APOE, codiert ApoE, eine Proteinkomponente mehrerer Plasma-Lipoproteine.

Mutationen in APOE sind nicht mit monogenen Formen der Alzheimer-Krankheit assoziiert. Allel e4 APOE erhöht die Anfälligkeit für nicht familiäre Alzheimer-Krankheit geringfügig und beeinflusst das Erkrankungsalter, zumindest in einigen monogenen Formen.

Die Identifizierung von vier mit der Alzheimer-Krankheit assoziierten Genen hat nicht nur Einblick in die Pathogenese monogener Formen der Alzheimer-Krankheit gegeben, sondern auch, wie dies in der medizinischen Genetik häufig der Fall ist, in die Mechanismen, die der häufigeren Form der nicht familiären oder "sporadischen" Alzheimer-Krankheit zugrunde liegen. Tatsächlich stand ein Überschuss eines Beta-APP-Proteolyseprodukts, das als A-Beta-Peptid bezeichnet wird, im Zentrum der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit, und es wurde nun experimentell bestätigt, dass die Proteine ​​Beta-APP, Presenilin 1 und 2, zusammen direkt an der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit beteiligt sind..

Pathogenese der Alzheimer-Krankheit: Ablagerung von Amyloid-Beta-Peptid und Tau-Protein

Die wichtigsten pathologischen Anomalien bei der Alzheimer-Krankheit sind die Akkumulation von zwei fibrillären Proteinen im Gehirn, A-beta und Tau. Peptid A-beta wird aus dem größeren Protein beta-APP gebildet und kommt bei Alzheimer-Krankheit in extrazellulären Amyloid- oder senilen Plaques im extrazellulären Raum des Gehirns vor.

Amyloidplaques enthalten neben dem A-beta-Peptid auch andere Proteine, insbesondere ApoE. Tau ist ein mikrotubuläres Protein, das in Gehirnneuronen reichlich exprimiert wird. Hyperphosphorylierte Formen des Tau-Proteins bilden neurofibrilläre Verwicklungen, die bei der Alzheimer-Krankheit im Gegensatz zu extrazellulären Amyloid-Plaques in Neuronen gefunden werden.

Tau-Protein sorgt normalerweise für den Aufbau und die Stabilität von Mikrotubuli. Diese Funktion wird durch Phosphorylierung verringert. Obwohl gezeigt wurde, dass die Bildung von Neurofibrillenverwicklungen eine der Ursachen für den neuronalen Tod bei der Alzheimer-Krankheit ist, sind Mutationen im Tau-Protein-Gen nicht mit der Alzheimer-Krankheit verbunden, sondern mit einer anderen autosomal dominanten Krankheit, der Erneuerungsdemenz.

Amyloid-Vorläuferprotein fördert das Beta-Amyloid-Peptid

Beta-APP ist ein Transmembranprotein, das abhängig von der relativen Aktivität von drei verschiedenen Proteasen drei verschiedene Arten der Proteolyse durchläuft: a- und Beta-Sekretasen - Zelloberflächenproteasen; und y-Sekretase, eine atypische Protease, die Membranproteine ​​in Transmembranregionen spaltet. Das vorherrschende Schicksal von ungefähr 90% von Beta-APP ist die Spaltung durch a-Sekretase, die die Bildung von A-beta-Peptid verhindert, da a-Sekretase das darin enthaltene Protein spaltet.

Die verbleibenden ungefähr 10% von Beta-APP werden durch Beta- und y-Sekretasen gespalten, wobei entweder das nichttoxische A-Beta-40-Peptid oder das A-Beta-42-Peptid mit Neurotoxizität gebildet werden. Peptid A-beta-42 wird als neurotoxisch angesehen, da es anfälliger für die Bildung von Neurofibrillen ist als sein Analogon A-beta-40, ein Zeichen, das die Alzheimer-Krankheit zu einer Konformationskrankheit macht, ähnlich einem a1-Antitrypsin-Mangel.

Normalerweise wird eine kleine Menge des Peptids A-beta-42 gebildet; Die Faktoren, die bestimmen, ob ein Protein durch y-Sekretase gespalten wird, um A-beta-40 oder A-beta-42 zu bilden, wurden nicht bestimmt. Bei der monogenen Alzheimer-Krankheit erhöhen jedoch aufgrund von Missense-Substitutionen im für Beta-APP kodierenden Gen mehrere Mutationen im Beta-APP-Gen selektiv die Produktion des A-Beta-42-Peptids. Dieser Anstieg führt zur Akkumulation von neurotoxischem A-beta-42 - der Grundlage für die Pathogenese aller monogenen und sporadischen Formen der Alydheimer-Krankheit.

Dieses Modell wird durch die Tatsache gestützt, dass Patienten mit Down-Syndrom, die drei Kopien des Beta-APP-Gens (auf Chromosom 21) haben, normalerweise bereits im Alter von 40 Jahren neuropathologische Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit aufweisen. Darüber hinaus führen Mutationen in den Presenilin-Genen 1 und 2 auch zu einer erhöhten Produktion von A-beta-42. Es ist bemerkenswert, dass im Serum von Patienten mit Mutationen in den Genen Beta-APP, Presenilin 1 und 2 die Menge an neurotoxischem Peptid A-Beta-42 zunimmt und in kultivierten Zellen die Expression der mutierten Gene Beta-APP, Presenilin 1 und 2 die relative Bildung von Peptid A-Beta erhöht -42 2-10 mal.

Alzheimer Presenilin 1 und 2 Gene

Die für Presenilin 1 und Presenilin 2 kodierenden Gene wurden durch eine Positionsklonierungsstrategie in Familien mit autosomal dominanter Alzheimer-Krankheit gefunden. Presenilin 1 wird für die Spaltung von Beta-APP-Derivaten durch γ-Sekretase benötigt. Tatsächlich gibt es Hinweise darauf, dass Presenilin 1 ein wichtiger Protein-Cofaktor für die γ-Sekretase ist.

Mutationen in Presenilin 1 sind mit der Alzheimer-Krankheit durch einen bisher unklaren Mechanismus verbunden, der die Produktion des A-beta-42-Peptids erhöht. Das Protein Presenilin 2 hat eine 60% ige Aminosäuresequenz, die mit Presenilin 1 identisch ist, was auf ihre gemeinsame Funktion hinweist. Der Hauptunterschied zwischen Mutationen im Gen von Presenilin 1 und 2 besteht darin, dass das Erkrankungsalter im zweiten Fall variabler ist (Presenilin 1 - von 35 bis 60 Jahren; Presenilin 2 - von 40 bis 85 Jahren). In einer Familie gibt es einen asymptomatischen 80 Jahre alten Träger der Mutation im Gen. Presenilin 2 übertrug die Krankheit auf seine Nachkommen. Dieser Unterschied hängt teilweise von der Anzahl der e4-APOE-Allele in Trägern der Presenilin-2-Genmutation ab; Zwei e4-Allele führen zu einem früheren Erkrankungsalter als ein Allel und verursachen auch einen früheren Beginn als andere APOE-Allele.

APOE-Gen - Ort der Anfälligkeit für Alzheimer

Ein Allel des APOE-Gens, das e4-Allel, ist ein Hauptrisikofaktor für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit. Die Rolle von APOE als Hauptort der Anfälligkeit für Alzheimer-Krankheit wurde auf vier unabhängige Arten nachgewiesen: Verknüpfungsanalyse in Familien mit Akkumulation der spät einsetzenden Alzheimer-Krankheit, eine starke Assoziation des e4-Allels mit der Alzheimer-Krankheit im Vergleich zur Kontrollgruppe, die Entdeckung, dass das ApoE-Protein ein Bestandteil von Amyloid-Plaques ist bei der Alzheimer-Krankheit und die Entdeckung der Tatsache, dass ApoE mit dem A-Beta-Peptid verbunden ist.

Das APOE-Protein hat drei gemeinsame Formen, die von den entsprechenden APOE-Allelen codiert werden. Das e4-Allel ist bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit signifikant vorherrschend (40% gegenüber 15% in der Allgemeinbevölkerung) und geht mit einem frühen Ausbruch der Krankheit einher (bei Homozygoten für das e4-Allel ist das Erkrankungsalter der Alzheimer-Krankheit 10-15 Jahre niedriger als in der Allgemeinbevölkerung). Darüber hinaus ist die Beziehung zwischen dem e4-Allel und der Krankheit dosisabhängig; Zwei Kopien von e4 sind mit einem früheren Beginn (durchschnittliches Erkrankungsalter vor 70 Jahren) verbunden als eine Kopie (durchschnittliches Erkrankungsalter nach 70 Jahren). Im Gegensatz dazu hat das e2-Allel eine schützende Wirkung und ist dementsprechend häufiger bei älteren Menschen, die nicht von der Alzheimer-Krankheit betroffen sind..

Die diesen Effekten zugrunde liegenden Mechanismen sind unbekannt, aber polymorphe Varianten von ApoE können die Verarbeitung von Beta-APP und die Dichte von Amyloidablagerungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten beeinflussen. Beispielsweise weisen Mäuse, denen ApoE fehlt, eine deutliche Verringerung der Ablagerung von A-Beta-Peptid auf, das von einem mutierten Beta-APP-Gen stammt, das mit der familiären Alzheimer-Krankheit assoziiert ist. Andere Mechanismen wurden vorgeschlagen, wie beispielsweise eine veränderte Reaktion auf eine Verletzung, da das APOE-Gen während einer Schädigung und Reparatur im Gehirn kontrolliert wird. Es ist wichtig zu bedenken, dass das e4-Allel von ApoE nicht eindeutig mit einem erhöhten Alzheimer-Risiko verbunden ist. Daher haben Träger von e4-Allelen nach traumatischen Hirnverletzungen, Schlaganfällen und anderen neurologischen Störungen schlechte neurologische Ergebnisse..

Obwohl Träger des e4-APOE-Allels ein deutlich erhöhtes Risiko haben, an Alzheimer zu erkranken, ist das Screening auf das Vorhandensein dieses Allels bei gesunden Personen derzeit unpraktisch. Solche Tests weisen hohe falsch-positive und falsch-negative Raten auf und führen zu unsicheren Schätzungen des Alzheimer-Risikos.

Andere Gene für die Alzheimer-Krankheit. Die statistische Analyse zeigt, dass 4-8 weitere Gene das Alzheimer-Risiko signifikant verändern können. Ihr Wesen ist unklar. Darüber hinaus weisen Fall-Kontroll-Studien zur Alzheimer-Krankheit auf eine lange Liste möglicher Gene hin (> 100), aber nur wenige wurden durch eine erneute Analyse bestätigt, und ihre Rolle bei der Bestimmung des genetischen Risikos für die Alzheimer-Krankheit ist weiterhin unbekannt..

Was wissen wir über die Alzheimer-Krankheit??

Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form der Demenz (60-70% aller Fälle), die durch einen fortschreitenden Verlust des Gedächtnisses und der kognitiven Funktion aufgrund einer Degeneration von Synapsen und Axonen gekennzeichnet ist. Laut WHO-Statistiken für 2019 gibt es weltweit etwa 50 Millionen Menschen mit Demenz, und jährlich treten fast 10 Millionen neue Fälle auf. Die Gesamtzahl der Demenzkranken wird bis 2030 auf rund 82 Millionen geschätzt. Trotz einer derart weit verbreiteten Krankheit verstehen die Wissenschaftler ihre Natur immer noch nicht vollständig..

AD wird als Krankheit mit multifaktorieller Ätiologie klassifiziert. Zu den Risikofaktoren für die AD-Entwicklung gehören genetische Veranlagung, Schweregrad der begleitenden kardiovaskulären Pathologie, niedriges Bildungsniveau und ältere Patienten. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf ein signifikantes Demenzrisiko bei Patienten mit schwerer traumatischer Hirnverletzung..

Es gibt mehrere Hypothesen für AD.

Nach der cholinergen Hypothese ist der Hauptgrund für die Entwicklung der Pathologie die fehlende Synthese von Acetylcholin - dem ersten im menschlichen Nervensystem gefundenen und am weitesten verbreiteten Neurotransmitter. Die Verwendung von Medikamenten zur Kompensation des Acetylcholinspiegels führte jedoch nicht zum erwarteten Ergebnis, weshalb diese Hypothese nun zurückgewiesen wurde.

Die Amyloid-Hypothese legt nahe, dass die Ursache der Krankheit die Ablagerung von Beta-Amyloid ist. Es ist bemerkenswert, dass sich das Gen, das das APP-Protein beeinflusst (nämlich Amyloid, wird daraus gebildet), auf dem 21. Chromosom befindet. Gleichzeitig haben Menschen mit Trisomie 21 (Down-Syndrom) in einem höheren Alter ähnliche Veränderungen im Gehirn wie bei AD.

Am gebräuchlichsten ist heute die Tau-Hypothese, wonach die Ursache der Krankheit Abnormalitäten in der Struktur des Proteins sind, das die Rolle des Transports von Substanzen innerhalb von Zellen spielt.

Was die Genetik von AD betrifft, so ist heute bekannt, dass das Vorhandensein eines Verwandten erster Ordnung mit dieser Krankheit bei einem Menschen das Risiko, während seines Lebens AD bei ihm zu entwickeln, mehr als verdoppelt..

Es gibt zwei Arten von AD: die seltene früh einsetzende Form (familiäre früh einsetzende Alzheimer-Krankheit) und die häufige spät einsetzende Form (spät einsetzende Alzheimer-Krankheit). Ersteres wird in einem Mendelschen Muster vererbt, während spät einsetzende AD in einem sporadischeren Muster mit teilweiser Anfälligkeit aufgrund der Familienanamnese auftritt..

Menschen mit früh einsetzender AD haben Mutationen in drei verschiedenen Genen, sie machen 5-10% aller Fälle von früh einsetzender AD aus. Diese Gene werden als Amyloid-Vorläuferprotein (APP), Presenilin 1 (PSEN1) und Presenilin 2 (PSEN2) bezeichnet. Mutationen in diesen Genen werden autosomal-dominant vererbt. Das heißt, der Träger einer Kopie einer solchen Mutation hat ein 50% iges Risiko, sie an seine Kinder weiterzugeben..

Menschen mit spät einsetzender AD entwickeln die Krankheit aufgrund einer Kombination aus genetischen und externen Risikofaktoren eher. Es wurde jedoch jetzt gezeigt, dass ein Gen, Apolipoprotein E (APOE) genannt, eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von spät einsetzender AD spielen kann. Eine spezifische Variante dieses Gens (APOE ε4 genannt) erhöht das AD-Risiko beim Menschen, garantiert es jedoch nicht. Daher wird APOE oft als Suszeptibilitätsgen bezeichnet..

Die Erforschung der Ursachen der Alzheimer-Krankheit wird bis heute fortgesetzt. Dies ist entscheidend für die Schaffung einer wirksamen AD-Behandlung..

Genetik der Alzheimer-Krankheit

Veröffentlicht Sa, 22/07/2017 - 12:02

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine fortschreitende Krankheit, die hauptsächlich ältere Menschen betrifft und sich in kognitiven Beeinträchtigungen, Gedächtnisverlust und letztendlich früherem Tod äußert.

Trotz der Tatsache, dass Risikofaktoren für die Alzheimer-Krankheit und insbesondere Gene im Prinzip Kandidaten für ihre Entwicklung sind, gibt es heute zahlreiche Programme der Genforschung, die in verschiedenen Ländern der Welt beliebt sind. In den letzten Jahren haben neue molekulargenetische Forschungstechnologien wie die genomweite Assoziationsanalyse (GWAS) die Identifizierung von Assoziationen bisher unbekannter Kopienzahlvariationen (CNVs) bei Alzheimer ermöglicht. Die große Anzahl genetischer Studien erschwert die klinische Interpretation der erhaltenen Daten sowohl für Ärzte als auch für Genetiker. Die Auswertung und Interpretation von Forschungsergebnissen führt hier häufig zu Interessenkonflikten, insbesondere in Bezug auf die Implikation von CNVs bei der Alzheimer-Krankheit.

Die moderne Klassifikation der Alzheimer-Krankheit legt nahe, dass je nach Erkrankungsalter dieser neuropsychiatrischen Störung zwei Arten davon vorhanden sind: Der frühe Beginn (EOAD), der im Alter von weniger als 65 Jahren auftritt, beträgt weniger als 5% aller Fälle und der späte Beginn (später Beginn - LOAD) mit dem Ausbruch der Krankheit über 65 Jahre, was recht häufig ist und eine Vererbungsschätzung zwischen 58% und 79% aufweist. Eine Familienanamnese der Alzheimer-Krankheit ist der zweitgrößte Risikofaktor für die Krankheit, und diese Tatsache gilt sowohl für EOAD als auch für LOAD.


In etwa 13% der familiären EOAD-Fälle wird die Krankheit in einem autosomal dominanten Muster mit vollständiger Penetranz vererbt (mindestens drei Fälle in drei Generationen) und ist das Ergebnis von Mutationen in drei Genen: APP (Amyloid-Vorläuferprotein), stärkehaltiges Vorläuferprotein, Chromosom 21q21); PSEN1 (Presenilin-1, Chromosom 14q24) und PSEN2 (Presenilin-2, Chromosom 1q42). Das APP-Gen codiert das Transmembranprotein AβPP, das von verschiedenen zellulären Proteasen gespalten werden kann: α-, β- und γ-Sekretasen. PSEN1 und PSEN2 codieren wichtige Bestandteile des γ-Sekretasekomplexes.

Insgesamt ist die Mendelsche Krankheit eine sehr seltene Variante und tritt nur in einem geringen Prozentsatz der Alzheimer-Fälle auf (weniger als 1%)..

Die meisten Fälle sind wahrscheinlich auf eine Kombination von nicht erblichen Faktoren und genetischer "Verwundbarkeit" zurückzuführen. Derzeit wurden keine Kandidatengene für LOAD identifiziert, die wahrscheinlich heterogen und multifaktoriell sind. Der größte bekannte Risikofaktor ist der Alterungsprozess selbst. Andere potenzielle nicht genetische Risikofaktoren sind Geschlecht, Hirnverletzung, Diabetes mellitus, Zigarettenrauchen und Alkoholkonsum. Epigenetische Mechanismen wie pathologische DNA, Methylierung und Histonmodifikation können ebenfalls das Alzheimer-Risiko erhöhen.

Das Hauptgen, das am Prozess der Anfälligkeit für Alzheimer beteiligt ist, wird als APOE angesehen, das auf Chromosom 19q13.2 lokalisiert ist und das APOE-Protein codiert, das in senilen Plaques, Gehirngefäßen und NFTs (intrazellulären neurofibrillären Verwicklungen) gefunden wird. APOE beeinflusst die Bildung von Plaques in Neuronen in Mäusen und bindet Aβ in vitro. Das APOEɛ4-Allel ist jetzt als der stärkste genetische Risikofaktor für LOAD in "dosisabhängigem" Genmaterial anerkannt, wie in den Whole Genome Association Studies (GWAS) (Metaanalyse, Lambert et al., 2013) gezeigt und durch Fälle der genetischen Analyse früher Fälle bestätigt wurde Debüt der Alzheimer-Krankheit. Dieser Polymorphismus macht jedoch weniger als die Hälfte der genetischen Variation des Alzheimer-Risikos aus, und das Vorhandensein von 4 Allelen allein reicht für die Entwicklung dieser Krankheit nicht aus. Diese Beweise deuten auf die Existenz zusätzlicher genetischer Risikofaktoren hin, wie das jüngste große GWAS zeigt (eine vollständige Liste der Kandidatengene finden Sie auch unter http://www.alzgene.org/). Mehrere Übersichten zur Genetik von Alzheimer sind auch online verfügbar..

Jüngste Studien haben gezeigt, dass in der Literatur bekannte Duplikationen oder Deletionen von DNA-Fragmenten, Kopien der Anzahl der Variationen (CNVs), eine Rolle bei derzeit unbekannten Faktoren bei der Vererbung der Alzheimer-Krankheit spielen können. Es ist zu beachten, dass CNVs sowohl normale als auch pathologische genetische Variationen verursachen können, die Genexpression modulieren, deren Struktur verändern und zu signifikanten Variationen des Phänotyps führen können. Darüber hinaus beeinflussen einige CNVs die Aktivität von Enzymen, die Arzneimittel metabolisieren und eine besondere Reaktion auf Arzneimittel bilden..

CNVs sind DNA-Segmente, die von einer Kilobase (kb) bis zu mehreren Megabasen (Mb) reichen und im Vergleich zum Referenzgenom eine variable Kopienzahl darstellen. Sie bestehen aus DNA-Deletionen und -Duplikationen und repräsentieren die meisten der vorherrschenden Arten von strukturellen Veränderungen (Variationen) im menschlichen Genom. Deletionen aus bestimmten Kategorien von Genen, wie z. B. "dosisempfindliche" (dosisempfindliche) Gene, sind in CNV-Regionen unterrepräsentiert und könnten negativ ausgewählt (Stichproben) werden, während Duplikationen weniger wahrscheinlich pathogen sind und häufig positiv sind Eine Wahl, die die Entwicklung vieler Genfamilien unterstützt, beispielsweise solcher, die für Immunglobuline, Globine und Geruchsrezeptoren kodieren. CNVs können ein oder mehrere Gene enthalten und sind heterogen verteilt; Tatsächlich befinden sie sich hauptsächlich vor Zentromeren und Telomeren, wahrscheinlich weil diese Regionen des Genoms dazu neigen, Segmente (Wiederholungen) zu wiederholen. CNVs sind mit dem Vorhandensein von Exons, Segmenten von Duplikationen verbunden und werden auch als "Low Copy Repeats" (LCRs), microRNAs und sich wiederholende Elemente wie Alu-Sequenzen bezeichnet. CNVs machen ungefähr 12% des menschlichen Genoms aus und sind für einen wichtigen Anteil normaler Phänotypänderungen verantwortlich. Sie fallen in zwei Hauptgruppen: wiederkehrende CNVs und einmalige (nicht wiederkehrende) CNVs. Aktuelle (wiederkehrende) CNVs entstehen wahrscheinlich durch homologe Rekombination zwischen repetitiven Sequenzen während der Meiose. Im Gegensatz dazu werden gleichzeitige CNVs häufig durch nicht homologe (unangemessene) Mechanismen verursacht, die im gesamten Genom auftreten und an Stellen auftreten, die homolog zu 2-15 Basenpaaren sind.... Diese Fehler können entweder einfach sein, wenn ein DNA-Segment aus seiner ursprünglichen Position herausgeschnitten wird und wenn es an den terminalen Teil der DNA gebunden ist, oder komplex, wenn sie von Insertion oder Duplikation oder DNA-Checkpoints (DNAat) begleitet werden. CNVs können groß oder klein sein: Erstere finden sich häufig in Regionen mit großen homologen Wiederholungen oder "segmentalen Duplikationen", während kleine CNVs aus einer Fehlpaarung in der Funktion von Mutationsmechanismen resultieren. CNVs können die Genexpression beeinflussen und eine phänotypische Veränderung (Variation) verursachen, indem sie die Organisation des Genoms und die "Gendosis" verändern. Daher können sie auch die Anfälligkeit einer Person für Krankheiten und die Reaktion auf Medikamente beeinflussen, mit denen Ärzte versuchen, sie zu behandeln..

Im menschlichen Genom werden CNVs auch als "weiche" CNVs (genomische Normalität) klassifiziert, mit einer wahrscheinlichen "weichen" CNV, Variante von ungewisser Bedeutung (VOUS); CNV von „möglicher klinischer Relevanz“ (hochempfindlicher Ort / Risikofaktor / wahrscheinlich pathogene Variante) und klinisch relevante CNVs (pathogene Variante). CNVs können familiär sein oder "de novo" mit "de novo" -Mutationen auftreten, die ein höheres Niveau als die Mutationsrate einzelner Basenpaare darstellen und zur Entwicklung sporadischer genomischer Störungen beitragen. CNVs sind häufig mit mehreren komplexen und häufigen Erkrankungen verbunden, einschließlich Erkrankungen des Nervensystems. In der Tat haben mehrere Studien gezeigt, dass die Anfälligkeit für früh einsetzende Krankheiten wie Amyotrophe Lateralsklerose, Parkinson und Alzheimer mit dem Vorhandensein von CNVs verbunden ist, die auch das Risiko für andere Krankheiten wie Schizophrenie, Autismus und geistige Behinderung erhöhen. Entwicklung.

Methoden zur Analyse von CNVs umfassen CNV-Detektion, CNV-Genotypisierung und CNV-Assoziationsanalyse. Der Nachweis (Nachweis) von CNV und die Genotypisierung werden unter Verwendung einer "gemischten biologischen und instrumentellen" Datenanalyse durchgeführt, während die Analyse der CNV-Assoziation unter Verwendung von Analysemethoden, speziellen Alkoholrhythmen und Software durchgeführt werden kann. Wir beschreiben zuerst Methoden zum Nachweis von CNV und zur Genotypisierung und anschließend zur Analyse der Assoziation von CNV. Der CNV-Nachweis betrifft die Identifizierung von CNV-Loci durch Vergleich mehrerer Genome. Die CNV-Genotypisierung konzentriert sich auf die Erkennung individueller Variationen, üblicherweise durch Vergleich mit einem "Referenzgenom". Die gebräuchlichsten Methoden zum Nachweis und zur Genotypisierung von CNV lassen sich auf der Grundlage der vergleichenden genomischen Hybridisierung (CGH), der Genotypisierung von Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) [38], der Sequenzierung der nächsten Generation und der quantifizierten PCR in vier Gruppen einteilen..

Die Methode der multiplen "vergleichenden genomischen Hybridisierung" (aCGH), die früher am häufigsten zum Nachweis von CNVs verwendet wurde, wurde kürzlich schrittweise durch Methoden ersetzt, die auf der Analyse mehrerer Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPv-Arrays) basieren. Diese Methoden basieren auf einem quantifizierten Vergleich eines differentiell markierten Tests und normaler DNA-Referenzen, die mit mehreren co-hybridisiert sind. Durch Ändern der Fluoreszenzintensität von Ort zu Ort kann die Anzahl der Variationen in DNA-Kopien gemessen werden. Diese Technik ermöglicht die Analyse des gesamten Genoms während eines Tests, aber seine Auflösung bleibt eher gering. Für die konstruktive Analyse werden verschiedene Arten der DNA-Sequenzierung verwendet. Dazu gehören bakterielle künstliche Chromosomen (BACs) (40-200 kb), kleine Kloninsertionen (1,5-4,5 kb), cDNA (cDNA) -Klone (0,5-2 kb), PCR-Genomprodukte (100) bp - 1,5 kb) und Oligonukleotide Einige Assays (Sets), die BAC-Klone verwenden, bieten verschiedene Optionen für den "Genomschutz". Sie können keine CNVs mit weniger als 50 kb identifizieren. Eine hochpräzise (Auflösungs-) Analyse kann unter Verwendung von erhalten werden Identifizierung kürzerer DNA-Moleküle unter den Sets.

Seltene Varianten von CNVs, die bei Alzheimer-Krankheit isoliert wurden, sind wie folgt: Chromosom 1p36.33, SDF4-Gen; Chromosom 1q21.1, Gen NBPF10; Chromosom 1q32.2, CR1-Gen; Chromosom 2p23.3, Gene SLC30A3, DNAJC5G, TRIM54 (Teil); Chromosom 2q14, BIN1-Gen; Chromosom 2q33.3-q34, Gen CREB1, FAM119A; Chromosom 3p11.2-3p11, Gene CHMP2B, POU1F1 usw..

Genetische Mechanismen der Alzheimer-Krankheit

Der Biologe Evgeny Rogaev über die Geschichte der Alzheimer-Krankheit, die dafür verantwortlichen Gene und Mutationen und versucht, neue Therapien zu finden

Im Projekt "Living Long" erklären wir Ihnen gemeinsam mit der Sberbank Corporate University, ob es möglich ist, das Altern zu besiegen und die aktive Lebenszeit zu verlängern.

Die Alzheimer-Krankheit kann Menschen sehr unterschiedlichen Alters betreffen, tritt jedoch häufiger in Altersgruppen über 60 bis 65 Jahren auf. Besonders häufig tritt die Krankheit bei einer Gruppe von Menschen über 80 Jahren auf. Es gibt seltene Fälle der Erkennung der Krankheit bei Menschen unter 60 und sogar bis zu 40 Jahren. Wissenschaftler wussten nicht, ob es sich um verschiedene oder ein und dieselbe Krankheit handelte. Jetzt besteht ein Konsens: Wir glauben, dass dies ein und dieselbe Krankheit ist, jedoch in frühen und späten Formen mit denselben Merkmalen: histopathologische, Amyloid-Plaques, neurofibrilläre Verwicklungen.

Vor der Genforschung wussten wir nicht, warum manche Menschen die Krankheit früher entwickeln, während andere später so viele Arbeiten epidemiologischen Faktoren gewidmet waren. Wissenschaftler untersuchten, welche Umweltfaktoren die Entwicklung der Krankheit beeinflussen können. Altern ist der wichtigste Faktor. Zuvor gab es eine verbreitete Idee, dass bestimmte Metalle wie Aluminium einen negativen Faktor bei der Alzheimer-Krankheit darstellen. Die Inzidenz der Alzheimer-Krankheit war höher, wenn ein hoher Aluminiumgehalt im Wasser gefunden wurde. Diese zahlreichen epidemiologischen Faktoren, auf die Wissenschaftler in ihren Arbeiten hingewiesen haben, wurden in anderen Studien oft nicht bestätigt..

Zusammenfassend können wir zwei Hauptrisikofaktoren unterscheiden: Kopfverletzung und Schlafentzug. Kopfverletzungen sind ein zusätzlicher Risikofaktor für die Entwicklung verschiedener Formen von Demenz, einschließlich der Alzheimer-Krankheit, insbesondere wenn sie mit einigen genetischen Faktoren kombiniert werden, über die wir etwas später sprechen werden. Menschen, die ständig verschiedenen Arten von Schlaflosigkeit ausgesetzt sind, sind einem erhöhten Risiko ausgesetzt.

Lassen Sie mich betonen, dass Wissenschaftler versuchen herauszufinden, ob dies ein methodisches Artefakt oder wirklich ein Grund ist. Schließlich ist auch das Gegenteil möglich: Patienten im Anfangsstadium der Alzheimer-Krankheit leiden an Schlaflosigkeit. Ein Experiment an Mäusen zeigte jedoch, dass Tiere, die künstlich gezwungen wurden, wach zu bleiben, erhöhte Beta-Peptidspiegel aufwiesen. Es kommt in Amyloid-Plaques vor und ist ein Risikofaktor für die Entwicklung der Krankheit.

Der dritte Faktor, der die Entwicklung der Krankheit beeinflusst, ist das Vorhandensein von Episoden von Bewusstlosigkeit im Leben einer Person, auch während chirurgischer Eingriffe. Dies sind moderate Risikofaktoren, die mit Faktoren wie Alter und Genetik nicht zu vergleichen sind. Die Suche nach externen Faktoren gibt uns nur wenige Informationen über den Krankheitsmechanismus. Kommen wir zur Genforschung.

In den 1940er Jahren beschrieben Wissenschaftler Fälle von frühen Formen der Alzheimer-Krankheit in Familien, die sich vor dem 60. Lebensjahr entwickeln. Für die späte Form der Krankheit wurde ein derart strenger Trend nicht beobachtet. Es ist ziemlich schwierig, solche Muster zu untersuchen, da Verwandte möglicherweise nicht dem Alter der Entwicklung der Krankheit entsprechen.

Die Untersuchung der Alzheimer-Krankheit ist ein Beispiel für die erfolgreiche Anwendung verschiedener Forschungsmethoden zur Identifizierung verschiedener Gene für die Krankheit. Wissenschaftler nutzen die Suche nach einem Krankheitsgen über ein biochemisches Produkt. Wir kennen eine Verletzung auf der Ebene des Proteins oder der Biochemie und versuchen auf dieser Basis, das Gen zu finden, das wir brauchen. Wir wissen, dass es eine Amyloidplaque oder Peptide gibt, und wir glauben, dass dies nicht nur ein Marker für die Pathologie ist, sondern auch deren Ursache. Auf diese Weise wurde zuerst die Aminosäuresequenz des Peptids entschlüsselt - 42 Aminosäuren. Mit Hilfe dieser Informationen wurde die Nukleotidsequenz der DNA abgeleitet, die das Protein in Verletzung codieren sollte. Den Wissenschaftlern gelang es, ein Gen zu isolieren - einen Amyloid-Vorgänger. Es stellte sich heraus, dass das pathogene Peptid, das die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit beeinflusst, nur ein kleines Stück des Amyloid-Vorläufers ist.
Da wir über eine genetisch bedingte Krankheit nachdenken, haben wir es mit Mutationen zu tun. Wissenschaftler begannen in Familien mit einer frühen Form der Krankheit nach Mutationen im Amyloid-Vorläufer zu suchen und konnten diese finden. Die Mutationen waren nahe an einem Stück, das mit Alzheimer assoziiert ist. Wenn jedoch mehr als 90% der verbleibenden Familien darauf schauten, wurden keine Mutationen gefunden. Dann begannen wir mit einer internationalen Gruppe von Familien zu forschen, die keine Mutation im Amyloid-Vorläufer-Gen hatten..

Wir haben eine völlig andere Technologie verwendet, sehr komplex und zeitaufwändig. Es ermöglichte die Identifizierung eines Gens, von dem wir nichts wissen: weder Funktionen noch biochemische Produkte. Diese Technologie wird als Methode zur Klonierung von Positionsgenen bezeichnet. Es liegt in der Tatsache, dass wir, wenn wir die Marker kennen - polymorphe DNA, die im gesamten Genom verstreut ist - sie akkumulieren müssen, damit wir verfolgen können, wie jeder dieser Marker in Familien vererbt wird. Wenn es zusammen mit der Krankheit vererbt wird, befindet sich das Gen irgendwo in der Nähe. Wir kennen die Lokalisation der Marker auf den Chromosomen und können zuerst die Lokalisation des Gens finden und dann das Gen selbst herausziehen. Dies geschah bereits bevor das menschliche Genom entschlüsselt wurde..

Auf diese Weise gelang es uns, ein Gen zu finden, das wir "Presenilin-1" nannten - Presenil. Es stellte sich heraus, dass dieses Gen ein Protein mit mehreren Transmembrandomänen codiert. Er sitzt in der Zellmembran und durchdringt sie mehrmals. Über dieses Gen war nichts bekannt. In anderthalb Jahrzehnten wurde viel Arbeit geleistet, um die Funktion dieses Proteins und Gens zu untersuchen. Es stellte sich heraus, dass dieses Protein ein ungewöhnliches Enzym ist, das den Amyloid-Vorläufer in die Membran schneidet, in der es sitzt. Infolgedessen fällt das Peptid aus. Eine andere Protease wird ebenfalls verwendet, ein anderes Enzym, das die Membran von außen schneidet. In Presenilin-1 wurden Mutationen gefunden. Dann wurde ein Homolog isoliert - ein ähnliches Gen, Presenilin-2. Diese Mutationen verstärken die Spaltung.

Infolgedessen kennen wir jetzt den Mechanismus für alle Formen von Alzheimer. Dies ist ein Proteolysemechanismus, dh ein unsachgemäßer Abbau von Proteinen innerhalb der Membranen. Selbst wenn es keine Mutation gibt, tritt immer noch eine Spaltung auf, jedoch nicht mit einer solchen Geschwindigkeit. Wenn wir die Ziele kennen, können wir ein Medikament entwickeln. Dies erklärt die meisten sehr frühen Formen der Alzheimer-Krankheit, für die späteren Formen gibt es keine derartigen Mutationen..

Warum entsteht dann eine Krankheit? Ein anderer genetischer Ansatz wurde angewendet: Gene, die Mitte der neunziger Jahre bekannt waren, wurden einfach sortiert. Es wurde zufällig entdeckt, dass ein bekanntes Apolipoprotein-E-Gen, das am Lipidtransport beteiligt ist, die Alzheimer-Krankheit beeinflusst. In der menschlichen Bevölkerung wird es in drei Formen dargestellt: e2, e3, e4. In 10% der Fälle haben Europäer e4. Es stellte sich heraus, dass diese Genvariante ein starker Risikofaktor für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit ist, einschließlich der späten Formen. Wenn diese Variante von Vater und Mutter stammt, Sie zwei Kopien des e4-Gens haben, ist das Risiko der Krankheit zehnmal höher. Wir haben weitere 40% der Fälle von Alzheimer erklärt, aber wir können immer noch nicht 40-50% der Fälle erklären, die mit anderen Faktoren zusammenhängen. Auf die eine oder andere Weise haben wir das Erbgut der Alzheimer-Krankheit verstanden. Wir verstehen den molekularen Mechanismus der Funktionsweise des Apolipoprotein-Gens nicht vollständig, aber höchstwahrscheinlich wirkt es auch auf den Proteolysemechanismus. Wir können dies jetzt für die molekulare Diagnostik verwenden. Wenn wir bei sehr kleinen Kindern eine Mutation in Presenilinen für angeborene Krankheiten finden, können wir die Entwicklung der Krankheit bis zum Alter von 60 bis 65 Jahren genau vorhersagen. Im Gegensatz zu Brustkrebs können wir jedoch nicht auf chirurgische Präventionsmaßnahmen zurückgreifen. Fälle von Präimplantationstests unter Verwendung der Alzheimer-Genanalyse wurden beschrieben. Auf Wunsch der Frau wurden ihre Eizellen getestet und eine ausgewählt, die das Gen mit der Mutation nicht trug. Künstliche Befruchtung wurde nur an Zellen durchgeführt, die keine Mutationen tragen. Diese Methode wirft bestimmte ethische Fragen auf, die zu allen möglichen Diskussionen führen, da dies keine angeborene Krankheit ist - sie tritt nach 40 Jahren auf.

Leider haben klinische Studien mit Arzneimitteln, die auf den primären Mechanismus abzielen, noch nicht zu echten Ergebnissen geführt. Wenn wir versuchen, den vorhergesagten Mechanismus zu beeinflussen, ist es nicht immer möglich, sofort ein positives Ergebnis zu sehen. Obwohl in Tiermodellen, insbesondere bei Mäusen, ein als "Immunisierung" bezeichneter Prozess durchgeführt werden konnte: die Zugabe von Beta-Peptid und die Entstehung eines Antikörpers gegen dieses Peptid. In einem Modell der Alzheimer-Krankheit bei Mäusen wurde eine Resorption von Amyloid-Plaques im Gehirn erreicht. Das Testen der Methode durch den Menschen hat zu einer Reihe von negativen Auswirkungen geführt. Die wichtigste ist die Entzündung des Gehirns, das Auftreten einer starken Immunantwort. Dieser Bereich wurde noch nicht geschlossen, Wissenschaftler forschen mit sicheren Impfungen, anderen Formen von Peptiden.

Es gibt eine Entwicklung von humanisierten menschlichen Antikörpern. Wissenschaftler erhalten Antikörper und versuchen mit ihnen, Kranke zu behandeln. Jüngste klinische Studien haben jedoch gezeigt, dass es keine positiven Ergebnisse und keine Verbesserung der kognitiven Eigenschaften von Patienten gibt. Wir kennen den primären Mechanismus, aber wir haben keine Heilung. Bisher werden dieselben Medikamente verwendet, die auf den Neurotransmitter Acetylcholin wirken. Acetylcholinesterasehemmer - ein Enzym, das Acetylcholin abbaut, einen Neurotransmitter zwischen Neuronen, der Signale überträgt. Wenn Sie es zwischen den Zellen halten, wird die kognitive Leistung verbessert. Diese Konservierung hält jedoch nicht lange an, sondern ist eine symptomatische Behandlung, die den eigentlichen Mechanismus der Krankheit nicht beseitigt. Viele Pharmaunternehmen geben inzwischen die Entwicklung von Arzneimitteln für den primären Mechanismus - Amyloide - auf. Sie fordern, neue Ansätze zu entwickeln.

Einer der Ansätze, an denen wir interessiert sind, ist die Verwendung kleiner RNA-interferierender Moleküle, die direkt auf RNA-Ebene an Ziele bei Alzheimer-Krankheit binden können. Wir interessieren uns für das Apolipoprotein E-Gen. In einer Arbeitsgruppe mit Wissenschaftlern der University of Massachusetts untersuchen wir, ob ein kleines RNA-Molekül die Aktivität auf der Ebene des Apolipoprotein-E-Gens unterdrücken kann. Wir wollen Verbesserungen bei Mausmodellen sehen. Zurück zum Altern besteht der nächste Schritt für uns darin, die Risikofaktoren zu finden, die das Altern verursachen. Wir sind an epigenetischen Veränderungen interessiert - chemischen Modifikationen des Genoms, die die Genaktivität beeinflussen. Solche Veränderungen treten in Neuronen während des Alterns auf. Wir wissen nicht, ob sie so beeinflusst werden können, dass sie einen reversiblen Effekt verursachen. Epigenetische Veränderungen können im Gegensatz zu Mutationen rückgängig gemacht werden, wodurch die Genregulation verändert wird. Wir führen solche Arbeiten durch, um die Signale der Genaktivität in Neuronen zu sehen, die während des Alterns auftreten oder sich ändern. Diese Gene könnten neue Behandlungsziele sein.

Alzheimer-Krankheit - genetisch oder nicht?

Die Ätiologie und Pathogenese der Alzheimer-Krankheit sind noch nicht vollständig verstanden. Wissenschaftliche Untersuchungen bestätigen in 70% der Fälle die genetische Natur dieser Krankheit, in den restlichen 30% ist sie unbekannt. Dies bedeutet, dass es andere Gründe geben kann - Umweltfaktoren oder Genmutationen, die von Wissenschaftlern noch nicht entdeckt wurden..

Die DNA-Analyse wird bei der Routinediagnose von Alzheimer nicht verwendet, ist aus finanzieller Sicht nicht durchführbar und für die Wahl der Behandlungstaktik nicht wesentlich. Wissenschaftler brauchen genetische Forschung, um Behandlungen zu finden. Manchmal werden solche Analysen verwendet, um die Risiken der Entwicklung einer Krankheit zu identifizieren..

Genetische Krankheit oder genetische Veranlagung?

Es gibt einen signifikanten Unterschied zwischen diesen Konzepten. Wenn eine Krankheit als genetisch bezeichnet wird, bedeutet dies, dass sie sich in Gegenwart eines bestimmten Gens in der Struktur der menschlichen DNA mit Sicherheit manifestiert.

Genetische Anfälligkeit für Alzheimer bedeutet, dass Sie bei bestimmten Genen das Risiko haben, krank zu werden. Aber dafür müssen provozierende Faktoren zum Beispiel ungesunde Ernährung, schlechte Ökologie, Verletzungen, andere Krankheiten usw. beeinflussen..

Erbliche Typen dieser Krankheit entwickeln sich aufgrund von Mutationen in den Genen, die für die Synthese von Proteinen im Zentralnervensystem verantwortlich sind. Die Pathogenese der erblichen Alzheimer-Krankheit ist am besten bekannt. Infolge von Mutationen und nachfolgenden Fehlern bei der Arbeit von Proteinsynthesesystemen reichert sich eine pathologische Substanz an - Beta-Amyloid, dessen Plaques während der postmortalen Autopsie des Gehirns von Patienten gefunden werden.

Wichtig! Heute neigen Wissenschaftler dazu zu glauben, dass die meisten Formen der Pathologie auf einer genetischen Veranlagung beruhen. Das heißt, nicht nur die Genetik, sondern auch externe Faktoren sind an ihrer Entwicklung beteiligt..

Daher ist die Wahrscheinlichkeit, dass sich auch ein Verwandter eines Alzheimer-Patienten manifestiert, gering. Bei einer rein genetischen Form der Krankheit kann diese Wahrscheinlichkeit 50% erreichen.

Wie Alzheimer vererbt werden kann?

Nach den Ergebnissen zahlreicher Studien an Familienmitgliedern von Patienten und weiteren Beobachtungen der Probanden wurden zwei Haupttypen der Vererbung der Pathologie identifiziert: eine autosomal dominante Familienform und andere Formen.

Familienformen

Die Ursache der Krankheit ist eine seltene Art der Genmutation, die von Generation zu Generation vererbt wird. In solchen Familien tritt die Krankheit in 50% der Fälle auf. Die ersten Symptome treten früh auf (vor dem 55. Lebensjahr).

Um die Familienform zu bestätigen, greifen sie auf eine genetische Analyse der DNA des Patienten und seiner Angehörigen zurück und erstellen einen Stammbaum, in dem alle bekannten Fälle von Demenz in der Familie aufgeführt sind. Mit solchen Formen der Krankheit sind Menschen mit dieser Pathologie in jeder Generation anzutreffen..

Alzheimer-Krankheit mit einer anderen Art der Vererbung

In den meisten Fällen wird es nicht durch eine erbliche Mutation verursacht, sondern durch mehrere Veränderungen im Genom, die nicht vererbt werden. Die Ätiologie dieser Art von Alzheimer wurde nicht untersucht, und viele Theorien werden in Frage gestellt..

Externe Faktoren wie Ökologie, Ernährung, sozialer Einfluss und Arbeitsbedingungen spielen ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Krankheit..

Wichtig! Bei der Entwicklung von Alzheimer spielen Gene nicht die wichtigste Rolle. Der Lebensstil, die körperliche Aktivität und die Ernährung eines Menschen bestimmen maßgeblich die Entwicklungsrate pathologischer Prozesse im Zentralnervensystem.

Bei solchen Formen der Krankheit wird kein Muster im Stammbaum verfolgt. Wenn wir es analysieren, treten Demenzfälle in Form von Einzelfällen auf und nicht in jeder Generation..

Taktik zur Untersuchung von Angehörigen von Alzheimer-Patienten

Wenn bei einer Person Alzheimer diagnostiziert wird, sollten die Angehörigen des Patienten den behandelnden Arzt bezüglich der Pflege sowie der Risiken der Entwicklung der Krankheit bei anderen Familienmitgliedern konsultieren. Während eines Gesprächs mit Familienmitgliedern sollte der Arzt die Vorgeschichte und Häufigkeit von Demenz in der Familie herausfinden.

Indikationen zur Konsultation eines Genetikers:

  • 3 oder mehr Fälle von diagnostizierter Demenz in der Familie;
  • Feststellung einer Diagnose bei blutigen Verwandten (Kind-Eltern, Brüder-Schwestern);
  • mehrere Fälle von frühem Tod in der Familie des Patienten;
  • frühes Auftreten der Krankheit (diagnostiziert vor dem Alter von 55 Jahren).

In all diesen Fällen kann eine autosomal dominante familiäre Form von Alzheimer vermutet werden. Der Genetiker muss alle nahen Familienmitglieder befragen, einen detaillierten Stammbaum erstellen, der auf Daten aus offiziellen medizinischen Dokumenten, Auszügen aus ambulanten Aufzeichnungen und psychiatrischen Berichten basiert. Das Sammeln solcher Informationen kann sehr problematisch sein, sodass eine genealogische Analyse einen Fehler ergeben kann.

Die Möglichkeit der genetischen Analyse der DNA der Angehörigen des Patienten ist zulässig. Dazu muss das Gen, in dem die Mutation aufgetreten ist, genau identifiziert werden. Dann wird das Vorhandensein eines solchen Gens im biologischen Material der untersuchten Verwandten festgestellt. Mit Hilfe eines solchen Tests ist es möglich, mit maximaler Genauigkeit (in fast 100% der Fälle) die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung der Krankheit festzustellen. Dies ist jedoch eine teure Methode, die bisher nur in klinischen Studien angewendet wird..

Wenn es keinen Grund gibt, eine familiäre Form der Krankheit zu vermuten, kann das Risiko einer Entwicklung bei Verwandten nicht vorhergesagt werden. Die Wahrscheinlichkeit, die Krankheit zu erkennen, steigt also mit dem Alter, unabhängig davon, ob es solche Fälle bereits in der Familie gab..

Altersabhängiges Alzheimer-Risiko
AlterMorbidität in dieser Altersgruppe
65-691,5%
70-743,5%
75-796,8%
80-8413,6%
85-8922%
90-9432%
Über 9545%

Somit wird ein direkter Zusammenhang zwischen Alter und Inzidenz von Demenz überwacht. Das heißt, alle Menschen sind krank, vorausgesetzt sie leben lange genug. Dieses Muster wird nicht in Gruppen von Patienten mit familiären Formen von Alzheimer verfolgt, bei denen die ersten Symptome der Pathologie früh auftreten (von 20 bis 50 Jahren)..

Also, zu welcher Gruppe von Pathologien kann die Alzheimer-Krankheit klassifiziert werden, eine genetisch bedingte Krankheit oder nicht? Nur familiäre Formen der Krankheit können als rein genetisch bezeichnet werden, die recht selten sind. Sie zeichnen sich durch einen frühen Beginn und einen schnelleren Verlauf aus.

In den allermeisten Fällen kann diese Krankheit nicht als genetisch bezeichnet werden. Dies ist eine multifaktorielle Pathologie, die für einen alternden Organismus charakteristisch ist. Sie überholt jemanden früher, jemanden später, jemand lebt nicht, um die Diagnose zu sehen.

Genetische Veranlagung zur Alzheimer-Krankheit. Untersuchung von Polymorphismen im APOE-Gen (C112R T> C), (R158C C> T)

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Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist ein stetig fortschreitender degenerativer Prozess, der zu einer totalen Demenz führt. Die Atrophie der Großhirnrinde und des limbischen Systems geht mit irreversiblen Beeinträchtigungen der neurologischen und mentalen Funktionen einher, die überwiegend mangelhaft sind. Bei AD kommt es zu einem zunehmenden Verfall des Gedächtnisses, der Intelligenz und der höheren kortikalen Funktionen, was zu einer totalen Demenz mit der Entwicklung von Hilflosigkeit und der Notwendigkeit der Pflege und ständigen Überwachung des Patienten führt..

Trotz der Existenz zahlreicher Hypothesen zur Ätiologie der AD sind die wahren Ursachen der AD und der Demenz vom Alzheimer-Typ derzeit unbekannt. Die Daten verschiedener Studien, die in den letzten Jahrzehnten bis zu einem gewissen Grad gesammelt wurden, verdeutlichen den Mechanismus der Bildung spezifischer Strukturelemente - neuritische (senile) Plaques und neurofibrilläre Verwicklungen, die A. Alzhemer bereits 1906 beschrieben hat.

Bei Personen mit Verwandten ersten Grades, die an AD leiden, steigt das Krankheitsrisiko um das 3,5-fache. Die Konkordanz für AD bei dizygoten Zwillingen beträgt 35% und bei monozygoten Zwillingen mehr als 80%. Daher haben die meisten Fälle einen komplexen genetischen Beitrag..

7 bis 10% der Patienten haben eine monogene, hochgradig durchdringende Form der Alzheimer-Krankheit, die autosomal-dominant vererbt wird.

Die allgemein anerkannten genetisch bestimmten monogenen autosomal dominanten Formen sind auf Variationen in einem von drei Genen zurückzuführen:

  • APP (Amyloidvorläuferprotein). APP-Genmutationen verursachen eine Veränderung des β-Amyloidmoleküls, eine erhöhte Produktion und Aggregation abnormaler Peptide zu Amyloid (neuritischen) Plaques.
  • PS1 (Presenilin 1). Eine Mutation in diesem Gen verursacht eine Alzheimer-Krankheit vom Typ 3, die autosomal-dominant mit hoher Penetranz vererbt wird. In Familien mit unterschiedlichster ethnischer Zugehörigkeit wurden mehr als 20 Mutationen des PSEN1-Gens identifiziert.
  • PS2 (Presenilin 2), Mutationen, die zur Auslösung neurodegenerativer Prozesse bei AD mit frühem Beginn beitragen.

Die Rolle von PS1- und PS2-Mutantengenen bei der Überproduktion von verändertem β-Amyloid wurde auch in vielen Studien bestätigt. Mutationen in den PSEN1- und PSEN2-Genen gehen mit einem Anstieg der Plasmakonzentration des Amyloid-Beta-Proteins einher. PSEN1-Mutationen sind nachweislich die häufigste Ursache für die früh einsetzende familiäre Alzheimer-Krankheit und machen 70% der Fälle dieser relativ seltenen Form aus. Die Alzheimer-Krankheit Typ 3, die durch eine Mutation im PSEN1-Gen verursacht wird, ist durch einen früheren Beginn (durchschnittlich 45 Jahre) und ein schnelleres Fortschreiten (durchschnittliche Lebenserwartung eines Patienten 6-7 Jahre) gekennzeichnet als die Alzheimer-Krankheit Typ 4, die durch eine Mutation im PSEN2-Gen verursacht wird (im Durchschnitt) bei 53; durchschnittliche Lebenserwartung 11 Jahre). Einige seltene PSEN2-Mutationen beginnen die Krankheit nach dem 70. Lebensjahr.

Variationen im APOE-Gen (ApolipoproteinE) sind mit einer spät einsetzenden Alzheimer-Demenz verbunden. Das APOE-Gen codiert ApoE, eine Proteinkomponente mehrerer Plasma-Lipoproteine. Mutationen in APOE sind nicht mit monogenen Formen der Alzheimer-Krankheit assoziiert. Allel e4 APOE erhöht die Anfälligkeit für nicht familiäre Alzheimer-Krankheit und beeinflusst das Erkrankungsalter, zumindest in einigen monogenen Formen.

Das E4-Allel des APOE-Gens ist der Hauptrisikofaktor für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit.

Das APOE-Protein hat drei gemeinsame Formen, die von den entsprechenden APOE-Allelen codiert werden. Das e4-Allel ist bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit signifikant vorherrschend (40% gegenüber 15% in der Allgemeinbevölkerung) und ist mit einem frühen Ausbruch der Krankheit verbunden. Im Gegensatz dazu hat das e2-Allel eine schützende Wirkung und tritt daher häufiger bei älteren Menschen auf, die nicht von der Alzheimer-Krankheit betroffen sind..

Die diesen Effekten zugrunde liegenden Mechanismen sind unbekannt, aber polymorphe Varianten von ApoE können die Verarbeitung von Beta-APP und die Dichte von Amyloidablagerungen im Gehirn von Patienten mit dieser Krankheit beeinflussen. Es ist wichtig zu bedenken, dass das e4-Allel von ApoE nicht eindeutig mit einem erhöhten Alzheimer-Risiko verbunden ist. Somit haben Träger der e4-Allele eine ungünstige neurologische Prognose nach traumatischen Hirnverletzungen, Schlaganfällen und anderen neurologischen Störungen..

Klinische Bedeutung: Die genetische Veranlagung ist ein bekannter Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass AD mehrere genetisch heterogene Formen umfasst, die durch ähnliche klinische und histopathologische Merkmale verbunden sind. Die Ursache oder der Risikofaktor für die Entwicklung einiger (wenn nicht aller) Formen von AD sind Mutationen oder Polymorphismen in einer Reihe von Genen.

Ein Durchbruch beim Verständnis der Ätiologie von AD war die Verwendung genetischer Ansätze. Bei häufigeren späten Formen der AD (bei Menschen über 65) ermöglicht die Rolle genetischer Faktoren, deren Manifestation jedoch auch von Umwelteinflüssen abhängt, die Identifizierung der Risikogruppe von Alzheimer-Patienten für mögliche Korrekturmaßnahmen..

INDIKATIONEN FÜR DIE STUDIE:

  • Bestimmung des Asthmarisikos und der Prognose des Schweregrads bei Manifestationen einer Demenz bei einem Patienten
  • Untersuchung von Angehörigen von Patienten, bei denen Asthma diagnostiziert wurde, um ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung der Krankheit festzustellen.

INTERPRETATION DER ERGEBNISSE:

Musterforschungsergebnis.

  • Falls erforderlich, wird nach den Ergebnissen der Forschung von einem Genetiker eine Schlussfolgerung gezogen (Servicecode 181041)..
  • Die Schlussfolgerung eines Genetikers wird nur für Dienstleistungen durchgeführt, die im CMD-Labor durchgeführt werden.
  • Ein Genetiker beschreibt das Ergebnis innerhalb von 10 Kalendertagen nach Fertigstellung des Gentests.

Wir weisen Sie darauf hin, dass die Interpretation der Forschungsergebnisse, die Diagnose sowie die Ernennung der Behandlung gemäß dem Bundesgesetz Nr. 323-FZ "Über die Grundlagen des Gesundheitsschutzes der Bürger in der Russischen Föderation" vom 21. November 2011 von einem Arzt der entsprechenden Fachrichtung durchgeführt werden müssen.

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Biomaterial und verfügbare Einnahmemethoden:
Eine ArtIm Büro
Blut mit EDTA
Vorbereitung für die Forschung:

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Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist ein stetig fortschreitender degenerativer Prozess, der zu einer totalen Demenz führt. Die Atrophie der Großhirnrinde und des limbischen Systems geht mit irreversiblen Beeinträchtigungen der neurologischen und mentalen Funktionen einher, die überwiegend mangelhaft sind. Bei AD kommt es zu einem zunehmenden Verfall des Gedächtnisses, der Intelligenz und der höheren kortikalen Funktionen, was zu einer totalen Demenz mit der Entwicklung von Hilflosigkeit und der Notwendigkeit der Pflege und ständigen Überwachung des Patienten führt..

Trotz der Existenz zahlreicher Hypothesen zur Ätiologie der AD sind die wahren Ursachen der AD und der Demenz vom Alzheimer-Typ derzeit unbekannt. Die Daten verschiedener Studien, die in den letzten Jahrzehnten bis zu einem gewissen Grad gesammelt wurden, verdeutlichen den Mechanismus der Bildung spezifischer Strukturelemente - neuritische (senile) Plaques und neurofibrilläre Verwicklungen, die A. Alzhemer bereits 1906 beschrieben hat.

Bei Personen mit Verwandten ersten Grades, die an AD leiden, steigt das Krankheitsrisiko um das 3,5-fache. Die Konkordanz für AD bei dizygoten Zwillingen beträgt 35% und bei monozygoten Zwillingen mehr als 80%. Daher haben die meisten Fälle einen komplexen genetischen Beitrag..

7 bis 10% der Patienten haben eine monogene, hochgradig durchdringende Form der Alzheimer-Krankheit, die autosomal-dominant vererbt wird.

Die allgemein anerkannten genetisch bestimmten monogenen autosomal dominanten Formen sind auf Variationen in einem von drei Genen zurückzuführen:

  • APP (Amyloidvorläuferprotein). APP-Genmutationen verursachen eine Veränderung des β-Amyloidmoleküls, eine erhöhte Produktion und Aggregation abnormaler Peptide zu Amyloid (neuritischen) Plaques.
  • PS1 (Presenilin 1). Eine Mutation in diesem Gen verursacht eine Alzheimer-Krankheit vom Typ 3, die autosomal-dominant mit hoher Penetranz vererbt wird. In Familien mit unterschiedlichster ethnischer Zugehörigkeit wurden mehr als 20 PSEN1-Genmutationen identifiziert.
  • PS2 (Presenilin 2), Mutationen, die zur Auslösung neurodegenerativer Prozesse bei AD mit frühem Beginn beitragen.

Die Rolle von PS1- und PS2-Mutantengenen bei der Überproduktion von verändertem β-Amyloid wurde auch in vielen Studien bestätigt. Mutationen in den PSEN1- und PSEN2-Genen gehen mit einem Anstieg der Plasmakonzentration des Amyloid-Beta-Proteins einher. PSEN1-Mutationen sind nachweislich die häufigste Ursache für die früh einsetzende familiäre Alzheimer-Krankheit und machen 70% der Fälle dieser relativ seltenen Form aus. Die Alzheimer-Krankheit Typ 3, die durch eine Mutation im PSEN1-Gen verursacht wird, ist durch einen früheren Beginn (durchschnittlich 45 Jahre) und ein schnelleres Fortschreiten (durchschnittliche Lebenserwartung eines Patienten 6-7 Jahre) gekennzeichnet als die Alzheimer-Krankheit Typ 4, die durch eine Mutation im PSEN2-Gen verursacht wird (im Durchschnitt) bei 53; durchschnittliche Lebenserwartung 11 Jahre). Einige seltene PSEN2-Mutationen beginnen die Krankheit nach dem 70. Lebensjahr.

Variationen im APOE-Gen (ApolipoproteinE) sind mit einer spät einsetzenden Alzheimer-Demenz verbunden. Das APOE-Gen codiert ApoE, eine Proteinkomponente mehrerer Plasma-Lipoproteine. Mutationen in APOE sind nicht mit monogenen Formen der Alzheimer-Krankheit assoziiert. Allel e4 APOE erhöht die Anfälligkeit für nicht familiäre Alzheimer-Krankheit und beeinflusst das Erkrankungsalter, zumindest in einigen monogenen Formen.

Das E4-Allel des APOE-Gens ist der Hauptrisikofaktor für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit.

Das APOE-Protein hat drei gemeinsame Formen, die von den entsprechenden APOE-Allelen codiert werden. Das e4-Allel ist bei Alzheimer-Patienten signifikant vorherrschend (40% gegenüber 15% in der Allgemeinbevölkerung) und geht mit einem frühen Ausbruch der Krankheit einher. Im Gegensatz dazu hat das e2-Allel eine schützende Wirkung und tritt daher häufiger bei älteren Menschen auf, die nicht von der Alzheimer-Krankheit betroffen sind..

Die diesen Effekten zugrunde liegenden Mechanismen sind unbekannt, aber polymorphe Varianten von ApoE können die Verarbeitung von Beta-APP und die Dichte von Amyloidablagerungen im Gehirn von Patienten mit dieser Krankheit beeinflussen. Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass das e4-Allel von ApoE nicht eindeutig mit einem erhöhten Alzheimer-Risiko verbunden ist. Somit haben Träger der e4-Allele eine ungünstige neurologische Prognose nach traumatischen Hirnverletzungen, Schlaganfällen und anderen neurologischen Störungen..

Klinische Bedeutung: Die genetische Veranlagung ist ein bekannter Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass AD mehrere genetisch heterogene Formen umfasst, die durch ähnliche klinische und histopathologische Merkmale verbunden sind. Die Ursache oder der Risikofaktor für die Entwicklung einiger (wenn nicht aller) Formen von AD sind Mutationen oder Polymorphismen in einer Reihe von Genen.

Ein Durchbruch beim Verständnis der Ätiologie von AD war die Verwendung genetischer Ansätze. Bei häufigeren späten Formen der AD (bei Menschen über 65) ermöglicht die Rolle genetischer Faktoren, deren Manifestation jedoch auch von Umwelteinflüssen abhängt, die Identifizierung der Risikogruppe von Alzheimer-Patienten für mögliche Korrekturmaßnahmen..

INDIKATIONEN FÜR DIE STUDIE:

  • Bestimmung des Asthmarisikos und der Prognose des Schweregrads bei Demenzerscheinungen bei einem Patienten
  • Untersuchung von Angehörigen von Patienten, bei denen Asthma diagnostiziert wurde, um ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung der Krankheit festzustellen.

INTERPRETATION DER ERGEBNISSE:

Musterforschungsergebnis.

  • Falls erforderlich, wird nach den Ergebnissen der Forschung von einem Genetiker eine Schlussfolgerung gezogen (Servicecode 181041)..
  • Die Schlussfolgerung eines Genetikers wird nur für Dienstleistungen durchgeführt, die im CMD-Labor durchgeführt werden.
  • Ein Genetiker beschreibt das Ergebnis innerhalb von 10 Kalendertagen nach Fertigstellung des Gentests.

Wir weisen Sie darauf hin, dass die Interpretation der Forschungsergebnisse, die Diagnose sowie die Ernennung der Behandlung gemäß dem Bundesgesetz Nr. 323-FZ "Über die Grundlagen des Gesundheitsschutzes der Bürger in der Russischen Föderation" vom 21. November 2011 von einem Arzt der entsprechenden Fachrichtung durchgeführt werden müssen.

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